近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所蛋白藥物研究中心暢君雷研究員與醫(yī)工所傳感中心羅茜研究員在腦卒中病理藥理研究方面取得新進(jìn)展。相關(guān)論文Spatiotemporal lipidomics reveals key features of brain lipid dynamic changes after cerebral ischemia and reperfusion therapy（時(shí)空脂質(zhì)組學(xué)揭示腦缺血再灌注治療后腦脂質(zhì)動(dòng)態(tài)變化的關(guān)鍵特征）在線發(fā)表于ELSEVIER旗下藥理學(xué)權(quán)威期刊 Pharmacological Research（IF=10.33）上（DOI: 10.1016/j.phrs.2022.106482）。醫(yī)藥所蛋白藥物研究中心助理研究員馬寅仲與醫(yī)工所傳感中心博士研究生陳志宇為本研究的共同第一作者。
缺血性腦卒中是由于大腦動(dòng)脈堵塞導(dǎo)致的腦組織缺血，并對(duì)腦組織造成快速的進(jìn)行性損傷。盡快實(shí)現(xiàn)堵塞血管的再通，即再灌注治療，是目前最有效的治療方法。再灌注治療包括藥物溶栓和機(jī)械取栓兩種方式。重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）是目前的一線溶栓藥物，而對(duì)于大血管堵塞，則使用rtPA聯(lián)合血管內(nèi)機(jī)械取栓的橋接治療方式。上述再灌注治療的有效治療時(shí)間窗非常狹窄：?jiǎn)渭?/span>rtPA溶栓的推薦時(shí)間窗僅為發(fā)病后的3.5-4.5小時(shí)，rtPA聯(lián)合機(jī)械取栓的時(shí)間窗為6小時(shí)以內(nèi)。然而，即使在及時(shí)進(jìn)行再灌注治療后，仍有超過50%的腦卒中患者出現(xiàn)致殘程度的神經(jīng)損傷。如果超過時(shí)間窗進(jìn)行再灌注治療，還會(huì)顯著加重腦組織的損傷，增加腦水腫與出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，危及生命。造成上述現(xiàn)象的原因不僅緣于缺血引起的腦組織不可逆性梗死，還與再灌注導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷有關(guān)，而后者會(huì)造成可挽救的缺血半暗帶發(fā)展成為不可逆性梗死。目前尚不清楚再灌注治療如何導(dǎo)致腦組織繼發(fā)性損傷，以及不同的再灌注治療方式是否會(huì)產(chǎn)生不同的效果。
脂質(zhì)是維持大腦功能和內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必需的小分子化合物，廣泛參與細(xì)胞膜構(gòu)成、能量代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生理過程。以往研究表明，缺血性腦卒中后缺血腦組織中的脂質(zhì)代謝會(huì)出現(xiàn)劇烈變化，而這可能參與了腦缺血再灌注損傷的病理進(jìn)程。因此，解析缺血性腦卒中后腦組織脂質(zhì)代謝的動(dòng)態(tài)變化與空間重分布，對(duì)闡明缺血性腦卒中病理進(jìn)程中腦組織損傷的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化和區(qū)域異質(zhì)性具有重要意義。然而，傳統(tǒng)脂質(zhì)組學(xué)手段需對(duì)組織進(jìn)行勻漿從而難以獲取脂質(zhì)分子在腦內(nèi)的空間分布信息。因此，暢君雷研究團(tuán)隊(duì)與羅茜研究團(tuán)隊(duì)通過跨學(xué)科合作，將腦卒中病理檢測(cè)與空間質(zhì)譜成像技術(shù)（MSI）有機(jī)結(jié)合，以暫時(shí)性大腦中動(dòng)脈閉塞（tMCAO）小鼠模型結(jié)合rtPA靜脈輸注作為研究對(duì)象，使用解吸電噴霧電離質(zhì)譜成像（DESI-MSI）表征了腦缺血再灌注后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的腦脂質(zhì)時(shí)空變化。根據(jù)脂質(zhì)分子的相對(duì)豐度和時(shí)空分布，研究人員發(fā)現(xiàn)了多種磷脂、鞘脂和中性脂與腦梗死區(qū)域擴(kuò)大和神經(jīng)功能損害密切相關(guān)，其豐度和分布在再灌注后呈現(xiàn)時(shí)間依賴性的顯著變化。此外，tMCAO 后注射rtPA會(huì)顯著增加腦梗死、腦水腫和神經(jīng)功能缺損。有趣的是，rtPA不僅會(huì)加劇梗死側(cè)腦組織中部分脂質(zhì)的代謝異常，還會(huì)引起全腦范圍內(nèi)脂質(zhì)代謝的廣泛變化。綜上所述，該研究結(jié)果從新的角度揭示了再灌注治療對(duì)腦卒中患者腦組織損傷和預(yù)后的影響，并提供了潛在的脂質(zhì)干預(yù)靶點(diǎn)，有助于促進(jìn)缺血性腦卒中治療方法的進(jìn)一步優(yōu)化。
該項(xiàng)成果的取得受益于先進(jìn)院的IT-BT多學(xué)科方向布局和濃厚的交叉合作氛圍。項(xiàng)目實(shí)施得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院科研儀器設(shè)備研制項(xiàng)目、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金與深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)的支持。
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暫時(shí)性大腦中動(dòng)脈閉塞（tMCAO）小鼠模型結(jié)合rtPA靜脈輸注說明圖
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