近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬研究員課題組在Nature communications上發表了題為Co-expression of a PD-L1-specific chimeric switch receptor augments the efficacy and persistence of CAR T cells via the CD70-CD27 axis的研究，為提升CAR-T細胞療法的抗腫瘤活性提供了新的策略。
近年來，嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法在血液惡性腫瘤領域中取得了突破性的療效，然而其在實體腫瘤患者中的療效仍不理想。實體腫瘤細胞表達PD-L1等抑制性分子，與CAR-T細胞表面PD-1結合，最終導致CAR-T細胞功能受到抑制是導致CAR-T細胞在實體腫瘤患者中療效不佳的重要原因之一。鑒于此，隨后有多個研究組在CAR-T細胞中共表達靶向PD-L1的嵌合轉換型受體（CSR），旨在將PD-L1對CAR-T細胞的抑制信號轉換為激活信號，并最終切實提升了CAR-T細胞的抗腫瘤活性。然而PD-L1除表達于實體腫瘤細胞外，還表達于激活CAR-T細胞表面，目前對于靶向PD-L1的CSR反式結合激活后CAR-T細胞表面PD-L1對CAR-T細胞抗腫瘤活性的影響仍不清楚。
研究團隊首先設計了靶向PD-L1的CSR分子CARP，由于其不含有CD3ζ鏈，因此CARP-T細胞不具有腫瘤殺傷活性。隨后，研究團隊在體外和腫瘤人源化小鼠模型中證明了CARP-T細胞能夠提升CAR-T細胞的抗腫瘤活性，促進中樞記憶樣CAR-T細胞的分化，同時降低CAR-T細胞IL5、IL10和IL13等Th2型細胞因子的分泌。相關機制研究發現CARP分子能夠反式結合激活CAR-T細胞表面的PD-L1，導致CARP-T細胞與CAR-T細胞間發生連接。單細胞RNA測序發現CARP-T細胞與CAR-T細胞間的連接促進了兩種細胞間CD70與CD27分子的交流，而CD70-CD27信號通路進一步促進了中樞記憶樣CAR-T細胞的分化和降低了Th2類細胞因子的分泌，最終提升了CAR-T細胞的抗腫瘤活性。此外，研究團隊發現此類細胞間交流并不局限于靶向PD-L1的CSR-T細胞，靶向CD19的CSR-T細胞同樣能夠提升共表達CD19分子CAR-T細胞的抗腫瘤活性。該研究結果表明，CSR分子反式結合CAR-T細胞表面靶抗原后可通過CD70-CD27信號通路提升CAR-T細胞的療效和持久性。目前，該項研究尚處于基礎研究階段，而臨床轉化與成果落地是一條漫長且艱辛的路，需要科學家們不斷為之奮斗。
該研究工作主要由廣州健康院秦樂博士完成，廣州健康院李鵬研究員和廣州實驗室Jean Paul Thiery為本文通訊作者。該研究成果得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省重大新藥開發等項目的支持。
靶向CAR-T細胞表面抗原的CSR-T細胞經CD70-CD27信號通路提升CAR-T細胞抗腫瘤活性概念圖
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