深圳先進院朱英杰團隊揭示大腦處理獎賞和厭惡的伏隔核平行環路新機制

　　 動物行為的動機往往可以簡單概括為“趨利避害”這四個字。人們都喜歡追求讓自己愉悅的事物——如美食、性，以及刺激的游戲、優美的音樂、驚心動魄的電影等，這些行為都能促使我們大腦分泌多巴胺，帶給我們所謂“快樂”的感覺；而人們會下意識地逃避讓我們產生厭惡情緒的事物，如疼痛、危險、饑餓等，這種逃避行為也是大多數成癮患者無法忍受強烈的戒斷癥狀，進而又陷入毒品復吸的重要原因。

　　多個腦區參與調控上述過程，包括腹側被蓋區（VTA）、伏隔核（NAc）、基底外側杏仁核（BLA）和丘腦室旁核（PVT）等。其中伏隔核一直被視作是處理獎賞和厭惡信息的中心，是許多研究團隊重點關注的腦區。NAc主要由GABA能中型多棘神經元（MSN）組成，MSN可以根據其表達的多巴胺受體不同劃分為D1和D2型神經元。過去的研究簡單地將調控獎賞和厭惡的行為歸結于D1型神經元和D2型神經元的差異。但近年來的研究表明D1-和D2-型神經元都能夠參與調控獎賞和厭惡行為^[1-3]。與其他投射到NAc的谷氨酸輸入不同，朱英杰博士2016年Nature論文中的研究發現PVT？NAc通路調控嗎啡戒斷相關的厭惡效應^{[4, 5]}。那么，伏隔核分別調控獎賞和厭惡行為的功能單元是否能根據神經元的特異上下游環路來定義呢？

　　近日，中國科學院深圳先進技術研究院（簡稱“深圳先進院”）朱英杰團隊在Nature Communications上發表研究成果，揭示了伏隔核兩條平行環路分別調控獎賞和厭惡行為。 

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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-33843-3

　　首先，研究人員利用AAV1-cre病毒順行跨單突觸的特性去分別標記接收BLA投射的NAc神經元（NAc^BLA）和接收PVT投射的NAc神經元（NAc^PVT）；發現他們是兩群不同的細胞。進一步，研究人員利用光遺傳學技術激活NAc^BLA和NAc^PVT神經元，發現它們分別介導獎賞和厭惡。通過神經示蹤和膜片鉗電生理記錄，研究人員證明了NAc^BLA神經元通過投射到VTA的GABA能神經元來解除對多巴胺神經元的抑制，從而促進多巴胺的釋放介導獎賞效應；而NAc^PVT神經元通過投射到外側下丘腦（LH）的GABA能神經元介導厭惡過程。最后，失活NAc^BLA神經元導致小鼠喪失了對美食的興趣；而失活NAc^PVT神經元則大大緩解了痛苦的阿片戒斷癥狀。

　　該研究提供了一種伏隔核（NAc）神經元編碼獎賞和厭惡的環路新視角，回答了困擾領域多年的問題：為什么不同的谷氨酸輸入在伏隔核介導相反的行為。本研究成果也有助于推動對獎賞與厭惡相關疾病防治的深入研究，例如，通過調控NAc^PVT環路來治療成癮，調控NAc^BLA環路來干預抑郁癥等。

　　深圳先進院朱英杰研究員為該論文的通訊作者，朱英杰課題組的副研究員周魁魁（目前為康復大學助理教授），助理研究員徐花和博士生盧珊珊為論文的共同第一作者，深圳先進院為論文第一單位；復旦大學腦科學研究院何苗研究員參與了本項研究工作。論文得到了Erwin Neher教授、孫堅原教授、畢國強教授和陳曉科教授等人的寶貴建議和幫助，并獲得國家自然科學基金委、科技創新2030-“腦科學與類腦研究”重大項目、廣東省腦連接圖譜重點實驗室、深港腦科學創新研究院和深圳市科創委等項目的資助。

NAc^BLA神經元和NAc^PVT神經元分別投射到不同的下游腦區

兩條平行的NAc神經環路分別調控獎賞和厭惡

　　參考文獻 

　　[1] Liu, Z., et al., A distinct D1-MSN subpopulation down-regulates dopamine to promote negative emotional state. Cell Res, 2022. 32(2): p. 139-156.

　　[2] Klawonn, A.M. and R.C. Malenka, Nucleus Accumbens Modulation in Reward and Aversion. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2018. 83: p. 119-129.

　　[3] Kupchik, Y.M. and P.W. Kalivas, The Direct and Indirect Pathways of the Nucleus Accumbens are not What You Think. Neuropsychopharmacology, 2017. 42(1): p. 369-370.

　　[4] Stuber, G.D., et al., Excitatory transmission from the amygdala to nucleus accumbens facilitates reward seeking. Nature, 2011. 475(7356): p. 377-80.

　　[5] Zhu, Y., et al., A thalamic input to the nucleus accumbens mediates opiate dependence. Nature, 2016. 530(7589): p. 219-22.