深圳先進院發現大腦“平行處理”壓力應激導致焦慮行為與血糖升高的神經環路

　　生理或心理壓力應激反應引起的血糖上升是人和動物一種保守的適應性生理現象，它可以在機體遇到危險時調動能量儲備來進行“逃跑或戰斗”。然而在現代人的生活中，長期工作和生活壓力應激會導致焦慮等負性情緒發生，同時伴隨血糖的持續性升高，這成為了高血糖等代謝性疾病高發的重要的獨立風險因素之一。焦慮等負性情緒與機體糖代謝異常之間的神經關聯特征及其可能的新型調控機制目前不是非常清楚。 

　　大腦在調控機體外周器官組織的穩態（包括代謝、免疫、內分泌穩態等）中起著決定性的作用。近年來該領域國際上的多項研究進展更是進一步從細胞、分子到神經環路層面解析了神經系統與機體多臟器相互調控的神經機制，那么大腦協調壓力應激導致的情緒變化與血糖調動的神經環路機制是什么？ 

　　終紋床核（The bed nucleus of the stria terminalis, BNST）是邊緣系統一個小而細胞緊湊的核團，已有研究表明BNST參與應激反應的產生，以及神經內分泌、自主神經輸出的調節^1,2。下丘腦弓狀核（The Arcuate nucleus，ARC）與維持機體能量代謝平衡密切相關，且與BNST存在密集的投射關系，2016年研究發現刺鼠相關蛋白（The Agouti-related protein，AgRP）神經元投射到BNST的環路可調節胰島素敏感性³；ARC^AgRP神經元瘦素受體表達對維持血糖穩定具有重要作用⁴。然而BNST與ARC環路是否在調節壓力相關血糖改變中起作用尚不清楚。

　　圖一 論文上線截圖 

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111586

　　近日，中國科學院深圳先進技術研究院（簡稱“深圳先進院”）王立平團隊在 Cell Reports 上發表題為“Divergent neurocircuitry dissociates two components of the stress response, glucose mobilization and anxiety-like behavior”的研究成果，揭示了aBNST^Gad2+→ARC^Gad2+的環路分別通過投射到中縫隱核（The Raphe obscurus nucleus，ROb）和孤束核（The nucleus of solitary tract，NTS）協調血糖變化和焦慮樣行為輸出。

　　首先，研究人員利用光遺傳學實驗發現發現aBNST的GABA能神經元激活能誘導小鼠血糖上升，并且通過逆行示蹤實驗發現aBNST的GABA能神經元與ARC的GABA能神經元存在單級投射。通過光遺傳學實驗發現aBNST^Gad2+→ARC^Gad2+環路激活在小鼠上可以誘導出焦慮樣行為并產生血糖升高現象，并且在去除腎上腺后現象依然存在；光遺傳抑制這條通路可逆轉束縛壓力應激造成的血糖上升，說明aBNST^Gad2+→ARC^Gad2+環路在介導壓力相關血糖上升中起著必要性作用。研究人員隨后進一步通過順逆行神經環路示蹤方法發現位于延髓的NTS和ROb與ARC存在環路連接，利用三級環路調控技術，發現NTS是aBNST^Gad2+→ARC^Gad2+環路激活產生焦慮樣行為的必要下游，而ROb則是產生血糖上升反應的必要下游。

　　圖二 aBNST^GAD2→ARC^GAD2→ROb 和 aBNST^GAD2→ARC^GAD2→NTS 分別介導壓力引起的血糖升高和焦慮樣行為產生 

　　該研究從神經環路的連接解釋了壓力應激引起血糖上升的機制，揭示了大腦協調情緒行為輸出和維持機體穩態平衡可能存在的保守而通用的策略，為進一步理解大腦作為機體功能調控的“司令官”角色提供證據。該研究成果也為理解臨床上代謝性疾病發生發展的機制從整合生理學角度上提供了新思路，并為預防和治療精神疾病和代謝疾病共患病提供新靶點。

　　圖三 兩條平行環路分別介導壓力引起的焦慮樣行為和血糖上升現象 

　　深圳先進院王立平研究員為該論文的通訊作者，博士后賈香蓮（目前在斯坦福大學做博士后研究）為第一作者，深圳先進院為論文第一單位；該論文受到了廣東省腦連接圖譜重點實驗室、廣東省重點領域研發計劃腦科學與類腦研究重大科技專項、國家自然科學基金、深圳市科創委等項目的資助。

　　參考文獻 

　　[1] Lebow, M. A. & Chen, A. Overshadowed by the amygdala: the bed nucleus of the stria terminalis emerges as key to psychiatric disorders. Mol Psychiatry 21, 450-463, doi:10.1038/mp.2016.1 (2016).

　　[2] Crestani, C. C. et al. Mechanisms in the bed nucleus of the stria terminalis involved in control of autonomic and neuroendocrine functions: a review. Curr Neuropharmacol 11, 141-159, doi:10.2174/1570159X11311020002 (2013).

　　[3] Ruud, J., Steculorum, S. M. & Bruning, J. C. Neuronal control of peripheral insulin sensitivity and glucose metabolism. Nat Commun 8, 15259, doi:10.1038/ncomms15259 (2017).

　　[4] Xu, J. et al. Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases. Nature 556, 505-509, doi:10.1038/s41586-018-0049-7 (2018).