近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院舒曉東團(tuán)隊(duì)研究鑒定出一類具有雙芐基異喹啉(BBIQ)結(jié)構(gòu)的生物堿小分子化合物可以有效抑制鐵死亡，相關(guān)成果以“Identification of a group of bisbenzylisoquinoline (BBIQ) compounds as ferroptosis inhibitors”為題發(fā)表于Cell Death and Disease雜志上。
鐵死亡是一種脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡，它參與了多種疾病的發(fā)病進(jìn)程，如神經(jīng)退行性疾病、缺血再灌注損傷、急性腎損傷等。抑制鐵死亡的發(fā)生能有效阻止相關(guān)疾病的發(fā)展。目前臨床上缺乏能應(yīng)用的鐵死亡抑制劑，因此開發(fā)針對(duì)鐵死亡通路其它靶點(diǎn)、且體內(nèi)有效的小分子抑制劑是相關(guān)研究領(lǐng)域的一個(gè)重要課題。
生物堿是一類含氮的天然化合物，存在多種中草藥植物中，大部分具有良好的抗氧化活性。由于鐵死亡的發(fā)生涉及氧化還原過程，因此本研究首先利用細(xì)胞模型、通過對(duì)生物堿小分子化合物庫的篩選鑒定出多個(gè)能有效抑制鐵死亡的小分子化合物，通過結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)一類具有BBIQ結(jié)構(gòu)的生物堿能有效抑制RSL3或Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。進(jìn)一步的生化分析發(fā)現(xiàn)這類小分子主要是通過清除脂質(zhì)自由基來抑制鐵死亡。在高劑量葉酸誘導(dǎo)的小鼠急性腎損傷(AKI)模型中，多個(gè)上述小分子抑制劑有良好的腎保護(hù)活性，因此，這些BBIQ是一類有較好體內(nèi)活性的新型鐵死亡小分子抑制劑。
廣州生物醫(yī)藥與健康研究院舒曉東課題組范宜普博士生以及廣州再生醫(yī)學(xué)與健康實(shí)驗(yàn)室張藝瀚副研究員為該論文的共同第一作者，廣州再生醫(yī)學(xué)與健康實(shí)驗(yàn)室石昆鈺碩士和西湖大學(xué)成珊碩士參與了該項(xiàng)目，廣州生物醫(yī)藥與健康研究院舒曉東研究員為本文通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院先導(dǎo)計(jì)劃、廣州市科技計(jì)劃等多個(gè)項(xiàng)目的支持。
圖A：千金藤素(Cepharanthine)清除脂質(zhì)活性氧；圖B：千金藤素(Cepharanthine)抑制AKI
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