2月1日，腫瘤免疫治療學會(SITC，Society for Immunotherapy of Cancer)的官方雜志Journal for ImmunoTherapy of Cancer在線發(fā)表了田志剛課題組的最新研究成果”TIPE2 deletion improves the therapeutic potential of adoptively transferred NK cells”，報道了在腫瘤微環(huán)境的NK細胞中TIPE2分子的表達水平與NK細胞的功能耗竭狀態(tài)相關(guān)，通過CRISPR/Cas9技術(shù)敲除TIPE2阻滯了NK細胞耗竭狀態(tài)并顯著增強過繼NK細胞的抗腫瘤效應(yīng)，表明靶向敲除TIPE2是促進NK細胞免疫治療的潛在策略。
中國科學技術(shù)大學田志剛教授、孫昊昱教授及中國科學院深圳先進技術(shù)研究院畢嘉成副研究員為該文的通訊作者，畢嘉成副研究員同時是該文的第一作者。
文章上線截圖
免疫治療的快速發(fā)展正在改變腫瘤的治療范式，然而，并不是所有的患者都能從免疫治療中受益。在應(yīng)對實體腫瘤等情況下，免疫治療仍面臨有效性和安全性不足等問題。另一方面，在合成生物學理念與技術(shù)的影響與驅(qū)動下，當前的免疫治療研究正往以工程化操控為主要特征的“合成免疫學”新階段發(fā)展，旨在通過設(shè)計與構(gòu)建新型合成免疫分子、合成免疫細胞等，對免疫應(yīng)答進行理性操控，從而實現(xiàn)腫瘤等重大疾病的免疫治療。 “卡控點分子/ Immune Checkpoints”（對免疫系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)作用的分子）作為合成免疫分子/細胞設(shè)計的重要元件，對其進行深入研究不僅能揭示免疫應(yīng)答的調(diào)控規(guī)律，而且能提供工程化設(shè)計合成免疫分子/細胞的理論依據(jù)。因而，“卡控點分子”研究是當前“合成免疫學”研究的關(guān)鍵切入點。
NK細胞（天然殺傷細胞，Natural Killer cells）是一種固有免疫細胞，通過殺傷靶細胞、誘導靶細胞凋亡或分泌細胞因子來發(fā)揮對腫瘤的免疫監(jiān)視功能。大量研究早已顯示NK細胞不僅在控制血液系統(tǒng)腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而且NK細胞在實體腫瘤中的浸潤水平也與患者的預后密切相關(guān)。NK細胞在當前的腫瘤免疫治療研究中具有重要的地位，因為NK細胞不僅能識別并殺傷HLA低表達等逃逸T細胞應(yīng)答的腫瘤細胞類型，而且NK細胞對基于T細胞的免疫治療（如靶向PD-1/PD-L1的“卡控點療法”）也具有促進作用，此外NK細胞還天然具有作為“通用型”合成免疫細胞療法底盤細胞的優(yōu)勢。盡管如此，NK細胞在腫瘤微環(huán)境中會受到一系列免疫負調(diào)控細胞、分子等的負向調(diào)控，進入功能低下的“免疫耗竭”狀態(tài)（圖1）[1, 2]；為了充分發(fā)揮基于NK細胞的免疫治療策略的優(yōu)勢，研究人員需要深入揭示腫瘤相關(guān)NK細胞的功能調(diào)節(jié)機制。
盡管如此，NK細胞在腫瘤微環(huán)境中會受到一系列免疫負調(diào)控細胞、分子等的負向調(diào)控，進入功能低下的“免疫耗竭”狀態(tài)（圖1）[1, 2]；為了充分發(fā)揮基于NK細胞的免疫治療策略的優(yōu)勢，研究人員需要深入揭示腫瘤相關(guān)NK細胞的功能調(diào)節(jié)機制。
課題組前期已發(fā)現(xiàn)卡控點分子TIGIT（Hepatology 2014a,2014b; Nat Immunol 2018）、A3AR（Cell Mol Immunol 2021）和TIPE2（Science Advances 2021）在疾病狀態(tài)如腫瘤、組織損傷與再生等過程中對NK細胞的功能具有負調(diào)控作用[3-7]。其中胞內(nèi)卡控點分子TIPE2分子在穩(wěn)態(tài)NK細胞中的表達水平與NK細胞的功能成熟相關(guān)，NK細胞條件性缺失Tipe2的小鼠呈現(xiàn)出更強的抗腫瘤功能[7]。在上述研究基礎(chǔ)上，研究人員進一步通過單細胞轉(zhuǎn)錄組分析、報告基因小鼠等手段發(fā)現(xiàn)TIPE2在人及小鼠腫瘤相關(guān)NK細胞中的表達水平與NK細胞的功能耗竭狀態(tài)相關(guān)（圖2），且高表達TIPE2的NK細胞亞群與腫瘤患者較差的預后顯著相關(guān)。
于是研究人員在人外周血來源的NK細胞及人誘導多能干細胞來源的NK細胞中，通過CRISPR/Cas9手段敲除TIPE2基因，然后在體外通過細胞因子誘導“記憶樣”NK細胞的功能增強狀態(tài)，隨后轉(zhuǎn)輸?shù)胶闪鲂∈螅l(fā)現(xiàn)TIPE2敲除的NK細胞相比對照NK細胞而言顯著抑制腫瘤生長，并伴隨NK細胞在腫瘤組織中更高的浸潤水平（圖3）。該研究表明靶向敲除胞內(nèi)卡控點分子TIPE2可以阻滯NK細胞在腫瘤微環(huán)境中的免疫耗竭水平，促進NK細胞的浸潤及功能，從而促進過繼NK細胞的腫瘤免疫治療，提示靶向TIPE2是促進NK細胞治療的潛在策略。
該工作獲得了科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中國科學院定量工程生物學重點實驗室、深圳合成生物學創(chuàng)新研究院等項目的支持。
圖1. NK細胞在腫瘤微環(huán)境中進入功能低下的“免疫耗竭”狀態(tài)
圖2. TIPE2的表達水平與腫瘤相關(guān)NK細胞的功能耗竭相關(guān)
圖3. 通過CRISPR/Cas9敲除TIPE2促進NK細胞的過繼治療
參考文獻：
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