近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所李翔團(tuán)隊(duì)在Nature communications 雜志在線發(fā)表了題為“Nicotine rebalances NAD+ homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity”的文章，揭示了慢性低劑量尼古丁通過(guò)激活NAD+補(bǔ)救途徑，改善能量代謝以及延緩全身性衰老的作用機(jī)制，為拓展尼古丁的應(yīng)用以及為抗衰老提供新的靶點(diǎn)和新方法[1]
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學(xué)者對(duì)尼古丁的研究已久，尼古丁廣泛存在于各種植物中，是煙草中的主要成分。尼古丁成癮及其對(duì)生活質(zhì)量和公共衛(wèi)生系統(tǒng)的影響日益重要。一般吸煙攝入的尼古丁濃度很高，會(huì)經(jīng)過(guò)鼻腔直達(dá)大腦，與受體結(jié)合引起下游信號(hào)通路激活，長(zhǎng)期會(huì)引起成癮。本實(shí)驗(yàn)采用飲水的方式，且尼古丁濃度極低，這種飲水?dāng)z入尼古丁的方式，延緩了在胃里的吸收的同時(shí)加快了在肝中的代謝。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，尼古丁似乎有積極的神經(jīng)保護(hù)作用和消極的神經(jīng)毒性作用。通常認(rèn)為，尼古丁通過(guò)激活煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）及下游信號(hào)通路產(chǎn)生保護(hù)作用[2,3]。然而，衰老和神經(jīng)退行性病變的患者基底前腦和皮質(zhì)中觀察到尼古丁結(jié)合位點(diǎn)的丟失，腦組織顯示多巴胺能區(qū)域的nAChRs缺失[4,5]。李翔團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)慢性低劑量尼古丁具有不依賴nAChRs激活的延緩衰老的作用，全面系統(tǒng)性的闡明了低劑量尼古丁改善衰老組織能量代謝和認(rèn)知功能，延緩衰老的分子機(jī)制和生物學(xué)作用。
抗衰老研究是全球性的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）作為體內(nèi)最重要的輔基，參與細(xì)胞增殖和分化，能量代謝，DNA修復(fù)，表觀遺傳修飾，炎癥以及晝夜節(jié)律等重要生理活動(dòng)。體內(nèi)NAD+水平隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸耗竭， NAD+耗竭是衰老及衰老相關(guān)疾病的重要標(biāo)志。李翔團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，NAD+補(bǔ)救途徑限速酶：煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶NAMPT的活性逐漸下降，而NAMPT的活性依賴于SIRT1對(duì)其去乙酰化程度。同樣，隨著年齡增加SIRT1對(duì)NAMPT的結(jié)合減弱，NAMPT的乙酰化水平逐漸升高。科研人員發(fā)現(xiàn)，小鼠通過(guò)自由飲水的方式長(zhǎng)期攝入低劑量的尼古丁，發(fā)現(xiàn)尼古丁能夠促進(jìn)SIRT1與NAMPT的相互作用，降低NAMPT的乙酰化水平，增強(qiáng)NAMPT的活性，并改善衰老組織能量代謝，增加β-NMN和NAD+含量（圖1a-d）。通過(guò)F18-FDG小動(dòng)物PET成像以及使用海馬能量測(cè)定儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)尼古丁逆轉(zhuǎn)衰老小鼠各組織葡萄糖高代謝的情況（圖1f）。研究人員還發(fā)現(xiàn)，尼古丁能夠促進(jìn)衰老小鼠神經(jīng)發(fā)生，緩解焦慮情緒以及改善學(xué)習(xí)記憶功能（圖2a-d）。另外，慢性低劑量尼古丁能夠抵抗各組織氧化應(yīng)激情況和保護(hù)端粒長(zhǎng)度（圖3a-e）。
圖1.尼古丁激活衰老組織NAD+生物合成以及改善衰老阻止葡萄糖高代謝情況
圖2.尼古丁促進(jìn)神經(jīng)生成和緩解焦慮情緒改善學(xué)習(xí)記憶功能
圖3.尼古丁緩解各組織氧化應(yīng)激水平和保護(hù)衰老細(xì)胞端粒長(zhǎng)度
深圳先進(jìn)院李翔團(tuán)隊(duì)的助理研究員楊靚為論文第一作者，李翔研究員為論文通訊作者。李楠研究員、詹陽(yáng)研究員、楊永峰研究員、管敏研究員等人參與了本項(xiàng)研究工作。論文還得到了樊建平教授、王玉田教授、葉克強(qiáng)教授、徐富強(qiáng)教授、Helmut Otto Kettenmann教授等人的寶貴建議和幫助，并獲得深圳市科技計(jì)劃，深圳市生物醫(yī)學(xué)病毒載體重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中科院腦聯(lián)結(jié)與調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省腦連接圖譜重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目的資助。
參考文獻(xiàn)
1. Yang, L. et al. Nicotine rebalances NAD+ homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity. Nature Communications 14, 900, doi:10.1038/s41467-023-36543-8 (2023).
2. Dajas-Bailador, F. A., Lima, P. A. & Wonnacott, S. The alpha7 nicotinic acetylcholine receptor subtype mediates nicotine protection against NMDA excitotoxicity in primary hippocampal cultures through a Ca(2+) dependent mechanism. Neuropharmacology 39, 2799-2807, doi:10.1016/s0028-3908(00)00127-1 (2000).
3. Utsuki, T. et al. Nicotine lowers the secretion of the Alzheimer's amyloid beta-protein precursor that contains amyloid beta-peptide in rat. Journal of Alzheimer's disease : JAD 4, 405-415, doi:10.3233/jad-2002-4507 (2002).
4. Lange, K. W., Wells, F. R., Jenner, P. & Marsden, C. D. Altered muscarinic and nicotinic receptor densities in cortical and subcortical brain regions in Parkinson's disease. Journal of neurochemistry 60, 197-203, doi:10.1111/j.1471-4159.1993.tb05838.x (1993).
5. Picciotto, M. R. et al. Abnormal avoidance learning in mice lacking functional high-affinity nicotine receptor in the brain. Nature 374, 65-67, doi:10.1038/374065a0 (1995).
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