急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是成人發(fā)病率最高的一類白血病。目前，AML的治療并不理想。因此，臨床上亟需開發(fā)出新的藥物用于AML的治療。
近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永團隊以“Discovery of a Promising CBP/p300 Degrader XYD129 for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia”為題在美國化學(xué)會（ACS）期刊Journal of Medicinal Chemistry上報道了一系列新型的、高效的靶向CBP/p300的PROTAC降解劑，可用于AML的治療。此研究是該團隊在之前報道的CBP/p300的PROTAC降解劑XYD190/XYD198（J. Med. Chem. 2024）基礎(chǔ)上的又一突破進展。
近年來，蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTAC）技術(shù)得到了快速發(fā)展，目前已有大量PROTAC分子進入臨床研究。相比于傳統(tǒng)小分子僅作用于單一結(jié)構(gòu)而言，PROTAC分子可使靶蛋白降解，完全失去致癌活性。環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）結(jié)合蛋白（CREBBP，CBP）及其高度同源的腺病毒EA1結(jié)合蛋白（EP300，p300）是包含組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（Histone Acetyltransferase，HAT）結(jié)構(gòu)域和溴結(jié)構(gòu)域的多功能結(jié)構(gòu)域蛋白，并與包含AML在內(nèi)的多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前，所報道的小分子抑制劑僅單獨作用于CBP/p300的HAT結(jié)構(gòu)域或溴結(jié)構(gòu)域，無法完全消除其致癌功能。
許永團隊長期致力于CBP/p300的研究，并獲得了系統(tǒng)性成果（Eur. J. Med. Chem. 2018；Acta Pharmacol. Sin. 2019；J. Med. Chem. 2022；J. Med. Chem. 2018；Bioorg. Chem. 2024）。本研究將課題組前期開發(fā)的高活性、高選擇性的CBP/p300小分子抑制劑Y08207作為靶蛋白配體，沙利度胺作為E3連接酶CRBN配體，設(shè)計并合成了一系列具有新穎結(jié)構(gòu)的CBP/p300 PROTAC分子（圖1），可用于AML的治療。
通過系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究和生物活性評價，最終發(fā)現(xiàn)高活性的CBP/p300降解劑XYD129（圖2）。該降解劑能有效結(jié)合CBP/p300和CRBN，并形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物。XYD129可抑制AML細胞系MV4-11和MOLM-16的增殖（IC50分別為49 nM和7.4?nM），并通過蛋白酶體途徑降解CBP和p300蛋白（圖2）。在MOLM-16小鼠異種移植瘤模型中，XYD129可顯著抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長（TGI = 60%）（圖2）。本研究為AML的治療提供了新的候選藥物。
廣州健康院許永研究員、吳錫山副研究員和國科寧波生命與健康產(chǎn)業(yè)研究院向秋萍副研究員為本論文的共同通訊作者。沈陽藥科大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生吳天幫，廣州健康院博士研究生胡建康以及廣州醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生趙肖凡為本論文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學(xué)基金，廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究項目，廣州市科技計劃項目，呼吸疾病國家重點實驗室項目，中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會、廣東省“一帶一路”聯(lián)合實驗室基金的支持。
圖1. 靶向CBP/p300的PROTAC降解劑的設(shè)計策略
圖2. XYD129的結(jié)構(gòu)及活性數(shù)據(jù)
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