長期以來，在疾病機(jī)制研究、測(cè)試和選擇合適的抗癌藥物以及開發(fā)新藥物方面，科研和臨床領(lǐng)域一直對(duì)新型體外3D研究模型有著迫切需求。盡管近年來類器官、微流控芯片、3D生物打印等技術(shù)在體外3D模型構(gòu)建方面發(fā)展迅速，但分別存在著尺寸小而缺乏大尺寸結(jié)構(gòu)特征、難以實(shí)現(xiàn)高級(jí)別器官功能響應(yīng)、擠出式操作的剪切力易損傷細(xì)胞、建模速度慢制約大規(guī)模組織模型構(gòu)建等局限性。
近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)工所的李飛、鄭海榮研究員與北京協(xié)和醫(yī)院的毛一雷、楊華瑜教授在全息聲鑷的細(xì)胞器官打印構(gòu)建方面取得重要進(jìn)展，相關(guān)工作以“Acoustic-Holography-Patterned Primary Hepatocytes Possess Liver Functions”為題，發(fā)表在生物材料領(lǐng)域著名期刊Biomaterials上。該工作有望為具有生物組織結(jié)構(gòu)和功能的體外仿生3D模型構(gòu)建，提供一種全新的生物制造方案。
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全息聲鑷?yán)寐曒椛淞聿东@、組裝、移動(dòng)和篩選細(xì)胞，因其具有非接觸、無損傷、精確靈活和圖案化過程迅速等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在構(gòu)建體外3D模型方面展現(xiàn)出巨大潛力。
全息聲鑷技術(shù)已被用于操控細(xì)胞組裝成各種圖案結(jié)構(gòu)，但以下兩個(gè)問題制約了該項(xiàng)技術(shù)在組織工程和藥物篩選等方面的推廣應(yīng)用：1）當(dāng)前的全息聲鑷技術(shù)僅能創(chuàng)建線型輪廓圖案，而不能有效生成任意圖案的區(qū)域點(diǎn)陣聲場(chǎng)，并進(jìn)一步形成聲勢(shì)阱陣列，將細(xì)胞捕獲、組裝成均勻分布的區(qū)域點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)，因而限制了制造生物模型結(jié)構(gòu)的靈活性和廣泛性。2）面向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的個(gè)性化組織工程，需要從生物組織中分離培養(yǎng)原代細(xì)胞，以反映特異性組織功能生理和病理特征。而當(dāng)前全息聲鑷相關(guān)研究多使用細(xì)胞系，未能探究原代細(xì)胞能否在全息聲鑷作用下保留其生物活性和功能，即缺乏全息聲鑷對(duì)原代細(xì)胞產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)的深入系統(tǒng)研究。
全息晶格聲鑷構(gòu)建功能性原代肝細(xì)胞體外培養(yǎng)模型的實(shí)驗(yàn)流程
針對(duì)上述局限性，研究者首先改進(jìn)了現(xiàn)有的全息聲鑷技術(shù)，提出了“全息晶格聲鑷”（Holographic lattice-based acoustic tweezers），開發(fā)了聲全息透鏡組對(duì)入射聲波的相位和幅度同時(shí)進(jìn)行調(diào)制，以生成任意復(fù)雜圖案的聲全息晶格陣列，如圓形、三角形、正方形和肝形狀的復(fù)雜聲全息晶格圖案，并進(jìn)一步利用聲勢(shì)阱產(chǎn)生的聲輻射力效應(yīng)將細(xì)胞組裝成特異性點(diǎn)陣圖案，模擬肝臟解剖結(jié)構(gòu)。
全息晶格聲鑷的設(shè)計(jì)及其操控組裝細(xì)胞的原理
此外，本研究利用體外可擴(kuò)增的小鼠原代肝細(xì)胞，首次深入研究了全息聲鑷對(duì)原代肝細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)的影響，包括細(xì)胞活性、蛋白分泌、藥物代謝、糖原儲(chǔ)存、解毒等肝細(xì)胞核心功能。結(jié)果顯示：全息晶格聲鑷作用后的原代肝細(xì)胞，產(chǎn)生了大量自組裝肝細(xì)胞球狀體，且相較傳統(tǒng)2D和3D培養(yǎng)模型，肝細(xì)胞球直徑顯著增加，肝細(xì)胞蛋白合成代謝、糖代謝、解毒等方面功能亦顯著增強(qiáng)。
全息晶格聲鑷所構(gòu)建小鼠原代肝臟組織模型的活性和功能
本研究表明，全息晶格聲鑷可為長期體外培養(yǎng)原代細(xì)胞提供一種創(chuàng)新解決方案和功能強(qiáng)大的工具，其在組織工程、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
未來，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步探索其在細(xì)胞生物學(xué)、疾病機(jī)制、藥物篩選、器官制造等方面的研究和應(yīng)用潛力。北京協(xié)和醫(yī)院博士畢業(yè)生李常燦和徐崗、王引晗為本文第一作者；鄭海榮和李飛、毛一雷和楊華瑜為本文通訊作者。本研究受到了國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市科技項(xiàng)目等基金資助。
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