近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院孔祥謙研究員與山東大學藥學院侯旭奔副教授團隊合作，以“Development of a First-in-Class DNMT1/HDAC Inhibitor with Improved Therapeutic Potential and Potentiated Antitumor Immunity”為題在美國化學會期刊Journal of Medicinal Chemistry上發表論文，報道了一系列新型、高效的DNMT1/HDAC雙效抑制劑。
表觀遺傳修飾異常是惡性腫瘤發生、發展的關鍵驅動力。其中，啟動子區DNA過度甲基化和組蛋白乙酰化缺失在癌癥中廣泛存在，是導致腫瘤轉錄失調和異常譜系分化的重要因素。目前，已有多種DNA甲基轉移酶(DNMTs)和組蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制劑獲批用于血液系統腫瘤治療。然而，這些藥物的代謝穩定性差，治療窗口窄，實體瘤治療效果不足，臨床治療亟需發現新型表觀遺傳藥物或探索聯用方案。
在該研究中，團隊通過融合DNMT1和HDAC抑制劑的關鍵藥效基團，獲得了一系列DNMT1/HDAC雙效抑制劑。其中，化合物(R)-23a在體外和細胞中對DNMT1和Class-I HDAC表現出有效的“在靶”抑制活性，從而逆轉腫瘤特異性DNA高甲基化和組蛋白低乙酰化。與DNMT1或HDAC單靶點抑制劑相比，化合物(R)-23a引起更為顯著的轉錄組變化，包括激活多個表觀遺傳沉默的抑癌基因和下調關鍵致癌基因。在抗腫瘤活性和安全性方面，DNMT1/HDAC雙效抑制劑(R)-23a可通過直接殺傷腫瘤細胞，或重編程腫瘤免疫微環境，進而誘導實體腫瘤的消退，其抗腫瘤活性和安全性優于單一靶點藥物聯用。
該研究提供一種新型DNMT1/HDAC雙效抑制劑，能夠有效逆轉表觀遺傳修飾異常，進而發揮抗實體瘤活性，為新型抗腫瘤藥物的研發和基于異常譜系重塑的腫瘤治療新策略提供藥物先導化合物。
廣州健康院博士生郭鏵慧，山東大學博士生常英杰、李雪為本文共同第一作者。侯旭奔副教授和孔祥謙研究員為該論文共同通訊作者。該研究得到山東大學方浩教授、中國科學院上海藥物所羅成研究員、國科大杭州高等研究院李智海副研究員的大力幫助，還得到國家自然科學基金、山東省泰山學者項目、中國科學院和珠江人才計劃等項目支持。
DNMT1/HDAC雙效抑制劑(R)-23a設計策略及活性數據
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