近日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所石一鳴團隊受權威雜志英國皇家化學會期刊Natural Product Reports（《天然產物報告》）編委會邀請，在11月13日出版的最新一期期刊中，以封面文章的形式發表題為“探索自然戰場：物種相互作用助力發現活性天然產物”的綜述論文。深圳先進院為該論文的第一單位。
該綜述總結了團隊獲得的重要階段性研究成果，并梳理了人體及其他陸地海洋動植物等生態位中，微生物活性天然產物的挖掘過程、生態功能及其在疾病治療中的潛在價值，提出了基于“大數據+多組學”物種互作導向的藥物發現策略，拓展了合成生物學和藥學領域的思考視角和實踐路徑。
文章鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/np/d4np00018h
微生物生態協作，打開藥物發現之門
微生物作為最古老、最簡單的生命形式之一，在驅動地球化學循環、維持生物多樣性、推動宿主進化等方面發揮著關鍵作用。為了應對復雜多變的外界環境，微生物的基因簇編碼促成了多樣化天然產物的生成。這些產物不僅是微生物間通訊的“化學語言”，也是其生存繁衍的關鍵“生化武器”。微生物與微生物、高等真核生物之間的共生、互利和競爭等關系，將促使微生物保留最有價值的活性物質。這些物質在生態系統中的獨特功能，可啟發我們將其類比地應用于人類疾病的治療。
“在物種間相互作用的背景下研究天然產物的功能作用，可以深入揭示微生物的生存策略。這為發現與改造抗感染、抗腫瘤和免疫調節藥物先導化合物提供了新的靈感。”論文通訊作者、深圳先進院合成所石一鳴研究員表示。
微觀世界中，物種聯盟的新發現
人們體內和周圍看不見的微生物，正悄然影響著人類健康和未來醫學走向。在人體內，微生物群落在消化食物、提供營養、調節免疫、保護胃腸道等關鍵生理過程中扮演著重要角色。
“通過人類微生物宏基因組數據結合多組學分析，我們能精確定位與人體生理生化過程相關的生物合成基因簇。它們的編碼產物在調控人體生理通路方面展現出巨大潛力，且與人體具有良好的兼容性，有望成為調節、保護人體健康的潛在候選藥物分子。”論文作者之一、中國科學院大學博士研究生向浩表示。
據了解，目前已從人類微生物中發現抗生素、蛋白質合成抑制劑以及蛋白酶抑制劑，其中包括了與抗癌藥物阿霉素和硼替佐米結構相似的類藥物分子。
線蟲體內的共生細菌不僅是化學生態學研究的理想模型，也是發現藥物分子的寶貴資源。廣泛分布于共生細菌種群內的線蟲生長因子異丙基二苯乙烯，被開發成了原創新藥本維莫德乳膏，已獲得美國FDA批準上市，用于治療皮炎和銀屑病。肽類抗生素Odilorhabdin處于臨床前研究，有望用于治療泌尿系統感染和復雜腹腔感染。Darobactin具有新穎的作用機制，被視為一種專門針對革蘭氏陰性病原細菌的潛在新藥候選分子。
“微生物與其他陸地和海洋動植物也廣泛地形成了共生聯盟。” 論文作者之一、深圳灣實驗室史燕妮助理研究員介紹，該文章總結了微生物天然產物在跨物種中互作取得的突破性發現。
文章指出，在細菌與植物相互作用中，肽類化合物FR900359顯示出對致病線蟲的防御能力，有望用于GqPCR相關疾病治療。細菌與蜜蜂、甲蟲等的互作揭示了聚酮類和非核糖體肽在防御病原威脅中的關鍵作用。研究還發現了一種有趣的細菌-藻類-海蛞蝓的三方互作現象：海蛞蝓通過啃咬藻類，攝取具有抗癌作用的防御性非核糖體肽類物質，以抵御海蛞蝓的天敵。
該研究強調了微生物天然產物的本質功能，并提出了從“規律認識”（格物致知）到“規律應用”（格物致用）的天然產物研究范式。這一研究范式不僅有助于揭示微生物生命活動規律，還為新藥的發現和改造提供新的研究方向和關鍵線索。
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