近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院許永團隊報道了首個BRD4 BD2選擇性抑制劑，可作為抗急性髓系白血病（AML）的候選藥物。相關成果以“Discovery of the First BRD4 Second Bromodomain (BD2)-Selective Inhibitors”為題發表在藥物化學領域Top期刊Journal of Medicinal Chemistry上。此研究是許永團隊在課題組前期所報道的BET BD2選擇性抑制劑XY153基礎上，進一步開發取得的突破性成果（J. Med. Chem. 2022,65,7,5760–5799）。
BET家族成員BRD4是腫瘤發生發展的重要調控因子。第一代PanBET抑制劑臨床上出現了劑量依賴的毒副作用，臨床推進受限。第二代BET BD2抑制劑通過提升BD2選擇性獲得了更高的安全性，目前已進入臨床用于治療急性髓系白血病和骨髓纖維瘤。但是，目前所有已報道的BET BD2抑制劑對BRD4同家族每成員BRD2、BRD3和BRDT的BD2結構域均不具備選擇性。因此，BRD4 BD2亞型選擇性抑制劑的開發是進一步明確療效和提高臨床安全性的前沿方向。
本研究以課題組前期報道的BET BD2抑制劑XY153為苗頭分子，采用基于結構的藥物設計策略進行優化改造，開發獲得了首個成藥性良好、高結合活性、高選擇性的BRD4 BD2亞型選擇性抑制劑XY221。TR-FRET實驗中，化合物XY221對BRD4 BD2的結合活性為5.8 nM，相對BRD4 BD1的選擇性為667倍，相對其他BET BD2的選擇性為9~32倍。BLI實驗確證了BRD4 BD2選擇性，選擇性倍數達66~142倍。
在細胞增殖抑制實驗中，XY221有效抑制急性髓系白血病細胞，同時對正常細胞安全性更高。機制研究表明，XY221能有效下調凋亡相關蛋白PARP、BCL-2、MCL-1；下調致癌基因MYC及其下游基因p21、ODC1。在大鼠和人肝微粒體實驗中，化合物XY221表現出優異的體外代謝穩定性，T1/2值均大于120 min。在PK實驗中，化合物XY221表現出良好的藥代動力學特性，口服生物利用度達13.1%。本研究表明，化合物XY221作為首個BRD4 BD2抑制劑，有望作為小分子探針推動BRD4 BD2相關表觀遺傳學研究，并引領本領域新一代BET抑制劑的研發。
許永課題組博士后李俊驊、博士后胡清清和沈陽藥科大學聯合培養碩士生朱潤為本論文的共同第一作者，許永研究員、吳錫山副研究員和沈陽藥科大學趙臨襄教授為通訊作者。該項目得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金青年基金、廣東省“一帶一路”聯合實驗室基金、呼吸疾病全國重點實驗室自主項目、中國科學院青年創新促進會、廣州健康院自主部署項目、中國博士后科學基金面上項目、廣東省博士后專項基金和廣州市基礎與應用基礎研究青年“啟航”項目的支持。
圖1?基于前期BET BD2抑制劑XY153開發獲得首個BRD4 BD2抑制劑XY221
圖2?化合物XY221選擇性靶向BRD4 BD2的“后羿射日”模式圖
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