中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉興國團隊與復旦大學及香港中文大學合作，不僅揭示了脂滴穩(wěn)態(tài)在多能性維持中的作用及其調控蛋白，還發(fā)現(xiàn)了脂滴-線粒體互作調控表觀遺傳及細胞命運的新模式。相關研究5月25日在線發(fā)表于《細胞死亡與分化》（Cell Death & Differentiation）。
該研究發(fā)現(xiàn)多能干細胞分化伴隨著脂滴消失，過高的脂質水解引起脂質組重塑，從而調控線粒體關鍵磷脂及內嵴結構，進一步通過降低乙酰輔酶A及組蛋白乙酰化，最終促進多能性的退出。
細胞器及代謝重塑在干細胞命運決定中起著重要作用，不僅提供代謝底物，還可參與調控表觀遺傳及基因表達。多能干細胞具備獨特的細胞器結構和代謝模式，而細胞器及代謝逐漸被認為是調控細胞命運的關鍵調控因子。劉興國團隊在國際上獨辟蹊徑，系統(tǒng)的闡明了細胞器的離子信號，組分重塑，代謝組-表觀組，乳酰化及磷酸化修飾，脂代謝通路等調控多能性的一系列重要方式。
脂滴是一種進化上高度保守的細胞器，由單層磷脂膜包裹核心的中性脂組成，參與脂質的儲存和利用。許多哺乳動物的卵細胞和胚胎中存在大量脂滴，其形態(tài)數(shù)目隨著卵裂及胚胎發(fā)育發(fā)生劇烈變化，然而脂滴穩(wěn)態(tài)在多能干細胞命運決定中的調控模式及作用仍不清楚。
劉興國團隊發(fā)現(xiàn)胚胎干細胞（embryonic stem cell, ESC）存在大量脂滴，維持著較低的中性脂水解速率，而多能干細胞分化伴隨著中性脂水解速率的上升及脂滴的消失。這一分化中的脂質變化受分子伴侶介導的自噬調控：多能干細胞分化起始時，脂滴表面蛋白Plin2被分子伴侶Hsc70識別并轉運至溶酶體降解，加速了脂滴中性脂的水解。
進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，過高的脂質水解速率引起細胞內脂質組的重塑，降低線粒體中的關鍵磷脂-心磷脂與磷脂酰乙醇胺，破壞線粒體內嵴結構，從而降低脂肪酸氧化及乙酰輔酶A的產生。乙酰輔酶A的降低引起多能性相關基因啟動子上組蛋白乙酰化H3K27ac的降低，加速了多能性相關基因的下降及多能性的退出。
該研究揭示了“脂滴涅槃”燃燒自己，而照亮多能干細胞分化進程的功能，發(fā)現(xiàn)脂滴穩(wěn)態(tài)與線粒體重塑的互作新模式。由于脂滴變化及線粒體重塑存在于許多生理病理過程中，包括胚胎停滯，腫瘤發(fā)生，脂肪肝及神經退化等，這一工作為探索這些生理病理過程的機制提供了全新的思路。
相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s41418-022-01018-8
附件下載：