1954年，心理學(xué)家Olds和Milner通過(guò)大鼠顱內(nèi)自我刺激實(shí)驗(yàn)（ICSS）發(fā)現(xiàn)了大腦的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，被視為現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的重要里程碑之一。該實(shí)驗(yàn)在大鼠的腦中植入電極，當(dāng)大鼠通過(guò)按壓杠桿獲得特定腦區(qū)的電刺激時(shí)，它們會(huì)不懈地按壓杠桿，甚至忽略進(jìn)食和飲水等基本生理需求，展示了這些腦區(qū)與強(qiáng)烈的愉悅感密切相關(guān)。其中外側(cè)隔核腦區(qū)（Lateral septum,LS）是產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)最強(qiáng)烈的腦區(qū)之一。由于傳統(tǒng)ICSS電刺激技術(shù)的限制，該腦區(qū)產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)的精準(zhǔn)細(xì)胞來(lái)源一直不清楚。
7月2日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院朱英杰團(tuán)隊(duì)在Neuron期刊上發(fā)表了題為“Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing”的研究論文。論文詳細(xì)描述了外側(cè)隔核腦區(qū)（LS）的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄圖譜及其主要神經(jīng)元類型的空間分布，并發(fā)現(xiàn)集中在腹側(cè)亞區(qū)的雌激素1型受體陽(yáng)性神經(jīng)元（LSEsr1）通過(guò)激活腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺神經(jīng)元促進(jìn)獎(jiǎng)賞效應(yīng)且在甲基苯丙胺成癮中發(fā)揮重要作用。
文章上線截圖
朱英杰團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和新型空間組學(xué)技術(shù)（MiP-seq），揭示了LS腦區(qū)的轉(zhuǎn)錄圖譜，鑒定了其主要神經(jīng)細(xì)胞類型及空間分布。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)光遺傳技術(shù)選擇性地激活LS不同類型神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)LSEsr1神經(jīng)元通過(guò)去抑制（disinhibition）的方式激活VTA的多巴胺神經(jīng)元，促進(jìn)了多巴胺在伏隔核（NAc）的釋放，是產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞類型。
VTA-NAc通路是經(jīng)典獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的核心，以往研究表明，自然獎(jiǎng)賞（如美食和社交）和毒品（甲基苯丙胺等）都可以增加NAc腦區(qū)的多巴胺水平。有意思的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)LS也接收VTA多巴胺神經(jīng)元投射，并且LS的多巴胺釋放只有在毒品（甲基苯丙胺、阿片等）刺激后才會(huì)增加，提示LS的多巴胺釋放更能代表毒品獎(jiǎng)賞的特征。與之對(duì)應(yīng)的是，失活LSEsr1神經(jīng)元可以消除甲基苯丙胺的獎(jiǎng)賞效應(yīng)，而不影響美食和社交獎(jiǎng)賞，從而為特異地干預(yù)毒品成癮提供了新的環(huán)路和細(xì)胞靶點(diǎn)。
研究示意圖
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于甲基苯丙胺后LSEsr1神經(jīng)元的興奮性增加，其原因是HCN1離子通道的表達(dá)發(fā)生上調(diào)。特異性敲除LSEsr1神經(jīng)元的HCN1通道，小鼠仍能體驗(yàn)到甲基苯丙胺的獎(jiǎng)賞效應(yīng)，但其對(duì)甲基苯丙胺的行為敏化則被消除。這一結(jié)果提示HCN1通道在甲基苯丙胺成癮的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。考慮到調(diào)控LSEsr1神經(jīng)元不影響自然獎(jiǎng)賞，靶向該群神經(jīng)元和HCN1通道的治療策略有可能是解決毒品成癮的重要方向之一。
深圳先進(jìn)院朱英杰課題組的博士后陳高偉、云南大學(xué)博士生賴詩(shī)詩(shī)為論文的共同第一作者，朱英杰研究員為該論文的通訊作者。研究工作得到畢國(guó)強(qiáng)研究員、徐富強(qiáng)研究員、曹罡教授、徐放副研究員等人的技術(shù)支持。論文得到了Erwin Neher教授、陳曉科教授和王昆華教授等人的寶貴建議和幫助，在科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)的資助下完成。
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