基因組三維結構研究是當前基因調控領域的研究熱點。在過去10年里，4D Nucleosome等研究項目的實施，雖然詳細闡明了基因組三維結構的折疊機理及其分子調控機制，并且發現了基因組局部結構的變化可以影響相關基因的轉錄與表達，但對基因組三維結構的生物學功能卻還不清楚。具體來說，基因組的三維結構對于基因轉錄是否存在一個普遍性的調控機制還不為人知。
7月24日，中國科學院深圳先進技術研究院生物醫學與健康工程研究所生物醫學光學與分子影像研究中心董鵬研究員等，與美國霍華德?休斯醫學研究中心/珍利亞研究所 (HHMI/Janelia Research Campus) Zhe Liu等合作，在Nature Genetics上發表了題為?“Cohesin prevents cross-domain gene co-activation”的研究成果。該研究發現了黏連蛋白復合體 (Cohesin complex)?可以通過控制三維基因組的折疊來阻止跨結構域基因共轉錄，從而揭示了基因組三維結構參與基因轉錄調控的普遍性作用機制。
論文上線截圖
該研究通過結合單細胞RNA測序和單細胞染色質可及性測序(ATAC-seq)，發現Cohesin復合體的缺失，除了會顯著影響基因組的折疊，還會促進不同開放染色質結構域之內基因的共表達(Co-activation)和染色質結構域之間的協同開放（Chromatin co-accessibility）。基于此結果，研究者提出了“基因組三維結構參與基因轉錄共調控”的科學假設。該研究進一步利用基于內含子順序雜交(Intron seq-FISH)的空間基因組學方法、單分子定位超高分辨率成像和活細胞單分子示蹤等技術，在全基因組和染色體水平上驗證了上述科學假設。
新的基因調控方式——基于染色質折疊和共享轉錄調控機器的基因共調控模式
與經典的增強子——啟動子相互作用調控基因表達的方式不同，這是一種全新的基因調控方式。在結構上，這種調控方式是相關基因通過空間聚集實現相關基因的轉錄共調控；在功能上，轉錄共調控并不影響基因的表達量，但是調控相關基因在同一細胞中表達的關聯程度。傳統的生物化學和基因組學方法很難檢測到這些細微的差異，而單細胞分析技術和超高分辨率成像方法為解決這些問題提供了新的選項。
董鵬研究員為本文的第一作者兼通訊作者，Zhe Liu為本文的共同通訊作者。該項研究得到了HHMI/Janelia Research Campus的Zhe Liu實驗室、斯坦福大學Howard Y. Chang教授實驗室和加州大學爾灣分校Arthur D. Lander教授的技術支持，在國家自然科學基金委、科技部重點研發計劃和深圳市醫學專項等經費的資助下完成。
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