近日，中國科學院深圳先進技術研究院醫工所轉化醫學研究與發展中心王言副研究員團隊，聯合香港大學深圳醫院陶惠人教授團隊，在國際學術期刊Nature Communications上以“FABP4 inhibition suppresses bone resorption and protects against postmenopausal osteoporosis in ovariectomized mice”為題發文，首次報道證實脂肪酸結合蛋白4（FABP4）是驅動絕經后骨質疏松癥的關鍵分子，靶向抑制FABP4可為PMOP治療提供新方案。
研究背景
絕經后骨質疏松癥（PMOP）是一種以骨量減少和骨折風險增加為特征的全身性骨代謝疾病，嚴重威脅我國老年女性健康。數據顯示，我國50歲以上女性患病率高達32.1%，且發病率隨人口老齡化持續上升。現有治療藥物因存在嚴重副作用或療效有限，難以滿足臨床需求，亟需探索更加安全高效的新型分子靶點。
研究發現
FABP4是FABP家族中主要在脂肪細胞和巨噬細胞中表達的小分子蛋白，可介導游離脂肪酸的胞內轉運與代謝調控，已被證實為糖尿病和類風濕性關節炎等疾病的潛在治療靶點。鑒于糖尿病和RA患者常并發骨質疏松，若證實FABP4可直接調控PMOP進程，則其異常表達可能構成上述疾病共患骨質疏松的分子基礎，這將意義深遠。
本研究顯示，臨床PMOP患者血清中FABP4水平顯著升高，且與骨密度呈負相關關系。此外，在卵巢切除小鼠模型中，FABP4在血清及骨髓腔內均高表達。體外實驗進一步證實，FABP4蛋白對BMSC的成骨分化無顯著影響，但能顯著促進破骨前體細胞的分化與成熟。藥效學研究表明，FABP4抑制劑BMS309403對破骨細胞分化的IC50為0.89 μM，與常用臨床藥物阿侖膦酸鈉（IC50 = 0.44 μM）接近。機制上，FABP4可通過激活Ca2+-Calcineurin-NFATc1信號通路，促進破骨細胞分化。在卵巢切除小鼠中，口服BMS309403可顯著抑制長骨和腰椎松質骨的骨質流失，并有效改善長骨的彈性模量和剛性。進一步通過骨靶向納米粒子遞送BMS309403治療后，其抗骨質疏松效果與阿侖膦酸鈉相當甚至更優，顯示了良好的應用前景。
應用前景
該研究揭示了脂代謝與骨骼健康間復雜的相互關系，對于理解代謝綜合征、肥胖與骨質疏松共病機制有重大啟示。未來有望據此開發精準診斷和個體化治療方案，進一步提升治療效果。
中國科學院深圳先進技術研究院王言副研究員、謝倩助理研究員以及香港大學深圳醫院陶惠人教授、吳太林醫生為論文通訊作者，深圳先進院為論文的第一通訊單位。該研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、深圳市重大科技專項、深圳市基礎研究重點項目的資助。
圖1：文章上線截圖
圖2：研究示意圖
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