深圳先進院等揭示膜孔通道膜蛋白Panx2的三維精細結構和激活機理

　　 近日，中國科學院深圳先進技術研究院袁曙光團隊與南方科技大學張華威團隊合作，在Nature communications 雜志(IF=17.7)在線發表了題為“Cryo-EM structure of human heptameric pannexin 2 channel”的文章，揭示了Pannexin 2 (Panx2) ATP膜孔通道膜蛋白質的分子機理^[1]。

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　　ATP膜孔通道膜蛋白在人體和細胞生理過程中發揮著重要的生理功能，包括免疫調節、能量產生和癌癥等。ATP膜孔通道膜蛋白的功能異常，則會導致缺血性腦梗塞、神經膠質瘤、多形性惡性膠質瘤等嚴重后果。以腦膠質瘤為例，高水平Panx2的患者總生存時間比低水平的患者長，這提示Panx2可能在膠質瘤早期具有抑瘤效果^[3]。 　  

　　Pannexins蛋白質家族包含Panx1、Panx2和Panx3三個成員，可以形成大孔非選擇性膜通道，在細胞通訊和穩態中發揮重要作用。Panx2蛋白質是Pannexins家族中氨基酸序列最大的成員，主要在中樞神經系統中表達^[2]。團隊通過冷凍電鏡解析了Panx2膜蛋白的高分辨率結構（圖1），發現Panx2是四次跨膜蛋白，七個單體蛋白聚集到一起形成跨膜孔道。通過比較Panx2與Panx1的結構差異（圖2），團隊推測Panx2可能是ATP進出細胞的通道。 　  

　　團隊隨后通過ATP擴散實驗和分子動力學模擬來驗證上述假設。在ATP擴散實驗中，團隊發現Panx2-NT-R89A比野生型Panx2在通過ATP的效率方面有顯著提升，這說明R89氨基酸是ATP通過Panx2的主要門控因素。此外，分子動力學模擬顯示Pnax2蛋白的R89氨基酸側鏈會靈活擺動，同時此處的通道孔徑也隨側鏈擺動而變大，這有利于ATP的擴散（圖3）。 

圖1.Panx2通道的結構。   

圖2.比較Panx2與Panx1的蛋白質結構。

圖3.R89門控Panx2通道蛋白。 

　　本工作系統闡述了膜孔通道膜蛋白Panx2的三維精細結構和激活機理。為腦瘤藥物設計奠定了重要的理論基礎與指導。 

　　參考文獻 

　　1. Zhang, H., Wang, S., Zhang, Z. et al. Cryo-EM structure of human heptameric pannexin 2 channel. Nat Commun 14, 1118 (2023). 

　　2. Shestopalov, V. I. & Panchin, Y. Pannexins and gap junction protein diversity. Cell. Mol. Life Sci. 65, 376–94 (2008). 

　　3. Lai, C., Bechberger, J. & Naus, C. Pannexin2 as a novel growth regulator in C6 glioma cells. Oncogene 28, 4402–4408 (2009).