北京時間4月7日23時，中國科學院深圳先進技術研究院定量合成生物學全國重點實驗室李漢杰團隊在國際學術期刊《細胞》發表最新研究，首次證實了人體外周神經系統內存在小膠質細胞。這一成果為探索外周神經系統發育及其疾病（如慢性疼痛、嗜神經病毒感染等）提供了新視角和潛在靶點。深圳先進院為該研究第一單位。
值得一提的是，該研究是依托深圳合成生物研究重大科技基礎設施、深圳腦解析與腦模擬重大科技基礎設施，以及中國科學院昆明動物研究所的模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎設施（靈長類設施）產出的重要成果，進一步凸顯了大科學設施為解決重大科學問題提供的關鍵支撐作用。
審稿人對該成果給予了高度評價：“這是一項極為重要的新發現，突破了現有的認知框架。此前，我們一直認為中樞神經系統之外不存在小膠質細胞，然而作者通過強有力的實驗證據，證明了外周神經系統中小膠質細胞的存在，這一發現打破了傳統認知。”
????改寫神經免疫領域傳統定論
免疫細胞是免疫系統的重要部分，分布于身體的各個組織器官，在胚胎發育、器官形成、維持身體穩定以及影響疾病發生發展等多方面發揮著重要的作用。其中，小膠質細胞在中樞神經發育、免疫監視及退行性病變（如阿爾茲海默癥、帕金森綜合征）等過程中扮演重要角色，但自1919年被發現以來，小膠質細胞一直被認為是中樞神經系統特有的免疫細胞亞群。
2023年9月，李漢杰團隊在《細胞》發表的研究成果中，首次在國際上繪制了覆蓋組織范圍最廣、時間跨度最長、采樣密度最高的人類免疫系統發育圖譜，并由此觀察到人體發育早期的皮膚、心臟和睪丸等多個外周組織中存在大量的小膠質細胞，一舉打破了小膠質細胞僅存在于中樞神經系統的傳統認知。
基于前期研究基礎，李漢杰團隊進而提出一個大膽猜想：在外周神經系統中或許也存在小膠質細胞。
“起初，我們只觀察到小膠質細胞在除中樞神經系統以外的其他組織中出現，但具體是否存在于外周神經系統并未確認，于是開啟了一年多的‘自由探索’。”論文第一作者吳志生回憶道，這項研究需要在食蟹猴和豬等各種體型大小各異的非經典模式動物上開展，團隊不僅要從野外、養殖場收集生物樣本，且由于傳統的研究手段無法運用到非經典實驗動物中，還需要重新搭建研究體系。
“我們在臨床樣本、食蟹猴樣本和豬樣本的外周神經節中，觀察到了一類與大腦小膠質細胞基因特征相同的細胞類群。而外周神經節恰好是外周神經系統的一部分，負責接收和傳遞外周的感覺信息到大腦。”吳志生說道。
為了確保結果的準確性，研究團隊又通過表觀遺傳特征、細胞溯源分析以及功能實驗等實驗，進一步確認了中樞神經和外周神經系統中的小膠質細胞不僅在表觀遺傳特征上高度相似，且均起源于卵黃囊來源的前體細胞，在功能上也具有一定的相似性，從而證實了“外周神經系統小膠質細胞”的存在。
????存在于約4.3億年前，與體型大小相關
為了探尋外周神經系統小膠質細胞的演化歷程，研究人員進一步對24種脊椎動物的外周神經節進行分析，涵蓋了魚類、兩棲類、爬行類和哺乳類。
他們發現，外周神經系統小膠質細胞起源古老，至少在約4.3億年前硬骨魚類的共同祖先時期，這類細胞就已出現在生物演化進程中。
通過系統演化分析顯示，外周神經系統小膠質細胞的數量和物種體型大小、外周神經元胞體大小呈顯著正相關。“也就是說，物種體型越大，外周神經元胞體越大，外周神經系統中的小膠質細胞數量也就越多；反之，物種體型越小，其胞體越小，外周神經系統中的小膠質細胞數量也就越少甚至完全缺失。”吳志生介紹。
這意味著，在進化中，外周神經系統小膠質細胞對大體型物種的神經元發育與成熟起到關鍵作用，它根據遠古時代經自然選擇機制保留下來，逐漸進化成數量與脊椎動物體型相關的免疫細胞。
“外周神經系統的小膠質細胞在小鼠和大鼠這一類體型較小的脊椎動物中并不存在。這或許是因為以往的科學研究主要依賴小鼠和大鼠作為模式生物，導致這類細胞一直未被發現。”論文通訊作者李漢杰研究員表示。
此外，研究團隊在解析結構時發現，與傳統神經科學教科書中的外周神經元結構的“神經元-衛星膠質細胞”二元結構不同，外周神經系統小膠質細胞在較大體型物種中直接接觸并包裹外周神經元胞體，形成“神經元-小膠質細胞-衛星膠質細胞”三元結構，進一步刷新了科學界對人體外周神經系統結構的認知。
???“大設施+大科學”，產出大成果
近年來，我國的重大科技基礎設施建設進入快速發展時期，一批大科學設施建成運營，通過“大設施+大科學”的協同創新模式，重大成果不斷涌現，為科技強國建設和經濟社會高質量發展提供了堅實支撐。
2024年12月，由深圳先進院牽頭建設的合成生物、腦解析與腦模擬重大科技基礎設施宣布正式啟用，為國家科技創新和產業升級注入強勁動力。
“該研究的突破離不開大科學設施的關鍵性支撐。”李漢杰介紹，在該研究中，研究團隊利用深圳合成生物研究重大科技基礎設施的自動化、高通量、標準化平臺，對多物種的中樞及外周神經系統免疫細胞進行無偏差單細胞轉錄組測序與生物信息學分析，重點研究了外周神經系統小膠質細胞的發育分化及跨物種比較；利用深圳腦解析與腦模擬重大科技基礎設施開展了模式動物神經電信號分析研究。
在進行跨物種的系統演化分析中，研究團隊借助中國科學院昆明動物研究所的模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎設施（靈長類設施）、國家非人靈長類實驗動物資源庫平臺，使得非人靈長類等多物種的采樣與研究順利進行。
當前，大科學設施已成為科技創新的重要利器。“該研究成果凸顯了我國重大科技基礎設施的創新能力，重大科技基礎設施通過設備資源共享、人才交流合作等機制，實現科學研究重大發現。”李漢杰表示，該研究成果的發現不僅印證了多平臺聯動的科研價值，也為后續生命科學領域的重大攻關提供了實踐經驗。未來，隨著我國大科學設施網絡的不斷完善，設施間的協同效應將持續釋放，為源頭創新和技術突破注入更強動力。
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論文通訊作者李漢杰（后排）與論文第一作者吳志生交流實驗結果
李漢杰團隊合影
團隊利用深圳合成生物研究重大科技基礎設施開展研究
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