6月21日，科學家在國際著名學術期刊Chemical Reviews聯合在線發表綜述文章“Revisiting solar energy flow in nanomaterial-microorganism hybrid systems”。文章從系統層面論述了納米材料-微生物雜合體系捕獲太陽能并轉化為化學能的過程與機理，對該體系相關研究的重要進展和面臨的挑戰進行了分析與總結，對未來發展方向和潛在應用領域進行了思考與展望。6月21日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所材料合成生物學研究中心（以下簡稱“深圳先進院合成所材料中心”）王博團隊、高翔團隊和鐘超團隊在國際著名學術期刊Chemical Reviews聯合在線發表綜述文章“Revisiting solar energy flow in nanomaterial-microorganism hybrid systems”。文章從系統層面論述了納米材料-微生物雜合體系捕獲太陽能并轉化為化學能的過程與機理，對該體系相關研究的重要進展和面臨的挑戰進行了分析與總結，對未來發展方向和潛在應用領域進行了思考與展望。文章上線截圖王博團隊此前曾發表綜述對半人工光合領域進展進行了回顧與展望（Energy Environ. Sci. 2022,15,529-549.)，本篇文章針對該領域進行了更深層次認識、思考與總結。當今社會對于對可持續發展的需求正在不斷提升。半人工光合系統是近年來出現的多樣化利用太陽光能的策略之一。該系統兼具自然與人工光合系統的優勢（圖1），在清潔能源生產、碳減排、綠色化學品生產等領域具有不可忽視的潛在價值。相比之下，基于半導體納米材料-微生物活細胞雜合體系（Nanomaterial-microbial hybrid system,NMHS）構建的半人工光合系統最具發展潛力。圖1. 自然光合作用、半人工光合作用和人工光合作用的主要特征以及各自優勢。雖然相關研究進展迅速，絕大多數NMHS成功實例都因為能量轉換效率欠佳而無法投入實際應用。造成這一現象的主要原因是對NMHS復雜且瞬態的內在能量流動過程缺乏系統性了解與分析，從而難以著手進行系統設計與優化。在這篇綜述中，研究團隊通過梳理NMHS內部能量流動過程（光能捕獲-跨膜能量傳遞-能量轉化），針對當前研究面臨的挑戰并提出合理的優化方案。在光能捕獲階段，半導體納米材料吸收光子能量激發光電子。光電子被微生物細胞直接或間接用于驅動化學品生產。納米材料的能帶結構決定了材料的捕光范圍和光電子的催化活性（圖2）。對于這一階段的優化策略應綜合考慮光照條件和材料的生物安全性，對包括調節材料能帶結構以優化捕光范圍和催化活性，強化材料和細胞的光耐受水平以適應更高的光強，以及優化納米材料的生物安全性以降低其對微生物的損害。在跨膜能量傳遞階段，納米材料捕獲的光能需要跨越細胞膜進入胞內驅動代謝反應。該階段優化工作應充分關注材料與細胞的結合方式（胞外懸浮、表面貼附、進入胞內）和能量跨膜傳遞模式（電子直接傳遞、借助電子介體或氫氣等）。優化策略包括構建人工傳遞途徑實現高效能量跨膜，強化材料和細胞的結合程度（貼附或胞內富集），緩解胞內材料對微生物活性的影響，以及構建胞內材料和目標酶之間的特異性親和力。在能量轉化階段，微生物細胞通過酶催化將光能轉換并儲存為產物分子的化學鍵能。驅動關鍵代謝途徑的目標酶可以從輔因子（NAD(P)H或ATP）、納米材料或載體獲取能量。該階段的優化策略應著眼于降低能量耗散，包括強化微生物對輔因子的利用效率，強化整微生物對特異性載體（比如H2和甲酸）的代謝活性，以及構建材料和目標酶之間的高特異性能量傳遞與轉化途徑。圖2. 典型NMHS當中半導體納米材料的能帶結構。研究團隊還從系統性角度分析了當前NMHS所面臨的挑戰并提出了相應的應對方案，包括利用現代儀器分析技術、合成生物學、高通量與自動化、機器學習和人工智能等最新技術實現從機理解析、系統設計、實驗操作到數據分析的全流程高效運行（圖3）。圖3. 系統性優化NMHS當中能量流動的策略。NMHS有潛力成為太陽能驅動生產化學品的清潔平臺，這對于推動能源結構轉型和實現人類社會可持續發展至關重要。通過本篇綜述，研究團隊回顧了該領域最新的研究進展，明確了NMHS后續發展所面臨的挑戰，提出了系統級別的解決方案和優化策略。以合成生物學技術為代表的現代科技手段可以在提高產品價值、豐富產物多樣性和優化微生物生產效率等關鍵環節賦能NMHS，從而有效推動系統的持續迭代進化。一套具有實際應用價值的NMHS需要有機整合并充分協調所有有利因素，而高效能量流動的成功實現是NMHS能從實驗室邁向工業生產的基石。深圳先進院合成所材料中心研究員鐘超、副研究員王博、副研究員高翔，以及助理研究員曾翠平為本文的共同通訊作者。深圳先進院合成所材料中心助理研究員梁俊，香港中文大學化學系博士肖可蒙，深圳先進院合成所材料中心副研究員王新宇為共同第一作者。深圳先進院合成所材料中心助理研究員侯天鳳對本文撰寫也做出重要貢獻。本工作獲得了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、深圳市材料合成生物學重點實驗室、廣東省基礎與應用基礎研究基金、深圳市自然科學基金、深圳合成生物學創新研究院等項目的經費支持。<!--!doctype-->
靶向蛋白質降解技術在生物醫學領域具有巨大潛力，尤其是在治療腫瘤和其他蛋白質相關疾病方面。利用分子膠和PROTAC技術降解細胞內蛋白的研究處于領先地位，而通過溶酶體途徑降解膜蛋白和胞外蛋白及其它大分子的研究仍處于臨床前階段。可利用靶點的匱乏極大地限制了技術的進步，因此探索新的、潛在有效的溶酶體靶向降解策略至關重要。靶向蛋白質降解技術在生物醫學領域具有巨大潛力，尤其是在治療腫瘤和其他蛋白質相關疾病方面。利用分子膠和PROTAC技術降解細胞內蛋白的研究處于領先地位，而通過溶酶體途徑降解膜蛋白和胞外蛋白及其它大分子的研究仍處于臨床前階段。可利用靶點的匱乏極大地限制了技術的進步，因此探索新的、潛在有效的溶酶體靶向降解策略至關重要。6月20日，中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所耿晉團隊在Journal of the American Chemical Society上發表了題為“Lysosome Targeting Chimaeras for Glut1-Facilitated Targeted Protein Degradation”的研究成果。這項工作創新性地利用葡萄糖轉運蛋白Glut1作為溶酶體靶向受體，設計了Glut1促進溶酶體降解（GFLD）策略。通過可逆加成-斷裂鏈轉移（RAFT）聚合制備了潛在的Glut1配體，并通過生物正交反應合成了抗體-糖寡聚物共軛物，將其作為溶酶體靶向蛋白降解分子，用于治療PD-L1高表達的三陰性乳腺癌。本研究證明了葡萄糖轉運體Glut1作為一種溶酶體靶向受體，在生物醫學領域有著更廣泛應用的潛力。文章上線截圖鑒于糖轉運蛋白對采用吡喃糖環椅構型的戊糖和己糖的D-立體異構體（如D-葡萄糖、D-半乳糖）具有很強的特異性，研究團隊選擇以D-葡萄糖和D-半乳糖為基礎制備了帶丙烯酰胺的糖單體，并進一步通過可逆加成斷裂鏈轉移（RAFT）聚合制備了五種含糖寡聚物。五種寡聚物隨后被作為候選的葡萄糖轉運蛋白Glut1配體進行了體外實驗，包括用Glut1蛋白和五種糖鏈進行分子對接與計算模擬、結合親和力測試，并通過細胞實驗篩選出細胞攝取量高的配體來合成溶酶體靶向嵌合體分子。圖1. 有潛力的Glut1配體的表征由于人源三陰性型乳腺癌細胞系MDA-MB-231和MCF-7具有Glut1高表達的特點，因此本研究以之為細胞模型開展體外實驗。體外篩選分為三個部分，先通過細胞流式實驗比較細胞對五種候選配體的攝取情況，結果表明Gal6，Gal4Glc2和Glc6這三種糖寡聚物的內化程度較高，通過激光掃描共聚焦顯微鏡觀察上述三種配體與溶酶體的共定位情況，發現攝取量高的三種糖寡聚物內化進入細胞后與溶酶體的共定位程度也較高。鑒于這一結果推測這三種糖寡聚物的內化途徑與溶酶體相關，因此團隊進一步通過細胞流式實驗探究配體的攝取途徑，證明了糖寡聚物在細胞中的攝取是通過溶酶體途徑且與Glut1相關。綜合上述細胞實驗結果，研究團隊篩選出了有潛力的Glut1配體Gal6，Gal4Glc2和Glc6進行下一步的溶酶體靶向嵌合體分子合成。圖2. 在MDA-MB-231細胞系中篩選Glut1配體研究團隊以MDA-MB-231細胞系高表達的免疫檢查點PD-L1為目標蛋白，選取內化有限的PD-L1抗體Avelumab進行Ave-糖寡聚物共軛物分子的合成。通過三個經典的正交反應將篩選出的有潛力的Glut1配體Gal6、Gal4Glc2和Gal6分別連接到抗體Avelumab上，得到三種有潛力的溶酶體靶向嵌合體分子。通過CCK8檢測法評估了三種Ave-糖寡聚物共軛物分子對MDA-MB-231細胞的毒性作用，確保細胞中PD-L1的減少并非由于Ave-糖綴合物分子的細胞毒性引起。隨后通過免疫印跡法和免疫熒光檢測驗證了三種Ave-糖綴合物都是有潛力的能適度降解PD-L1的蛋白降解劑，其中Ave-Gal6的降解效果最佳。圖3. Ave-糖寡聚物共軛物的蛋白質降解活性具有濃度依賴性此外，免疫印跡檢測的結果顯示PD-L1和Glut1的蛋白表達量隨處理時間的延長具有一致的變化趨勢，對此研究團隊認為在逆轉運復合體的作用下，Glut1有從溶酶體逃逸并返回細胞膜表面的行為，進而引發PD-L1-Ave-糖寡聚物-Glut1復合物也被帶回到膜上，導致PD-L1蛋白的降解效果尚有提升空間。團隊進一步探討了Ave-糖綴合物降解 PD-L1蛋白的降解機制是否與糖寡聚物內化進入細胞的途徑相關，免疫印跡實驗結果顯示Ave-糖寡聚物共軛物分子降解PD-L1蛋白是通過溶酶體途徑介導，并且揭示了Glut1在此策略中扮演了重要角色，相信葡萄糖轉運蛋白Glut1將在未來的靶向蛋白降解技術中得到更廣泛的應用。圖4. Ave-糖寡聚物共軛物靶向蛋白降解效率隨時間的變化情況及其降解機制綜上所述，本研究成功開發了基于溶酶體靶向嵌合體技術的蛋白質降解劑，為腫瘤治療提供了新的治療思路，并成功驗證了葡萄糖轉運蛋白Glut1是一種適用于蛋白質降解技術的溶酶體靶向受體，創新性地提出了Glut1促進溶酶體途徑的蛋白降解（GFLD）策略，用于靶向降解膜蛋白，為蛋白質降解技術的發展鋪平了道路。目前，很多蛋白結合力好但內化效果欠佳的抗體無法充分發揮價值，利用Glut1促進溶酶體途徑的蛋白降解策略有望在不久的將來改善這些抗體的內化效果，預計這將大大推進抗體偶聯藥物的開發進程，拓展抗體在醫學領域的應用場景，并提高臨床轉化率。中國科學院深圳先進技術研究院耿晉研究員為本文的通訊作者，碩士研究生羅錦妍和高權博士為文章共同第一作者。該研究獲得了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、中國科學院國際合作項目的支持。<!--!doctype-->
2024年6月18日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院唐士兵研究員與浙江大學楊兵研究員、北京航空航天大學劉超副教授團隊合作，報道了一種新型氟磺酸類可富集化學交聯的非天然氨基酸并在活細胞中研究蛋白質相互作用。2024年6月18日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院唐士兵研究員與浙江大學楊兵研究員、北京航空航天大學劉超副教授團隊合作，報道了一種新型氟磺酸類可富集化學交聯的非天然氨基酸并在活細胞中研究蛋白質相互作用。相關成果以“Characterize direct protein interactions with enrichable,cleavable and latent bioreactive unnatural amino acids”為題發表在學術期刊Nature Communications。蛋白質-蛋白質相互作用鑒定是蛋白質功能研究的重要步驟，在活細胞中原位鑒定相互作用蛋白對于生物醫藥研究具有重要意義。基于鄰近觸發反應（proximity-enabled reactivity）的化學交聯非天然氨基酸可以捕獲弱作用力和瞬時蛋白質相互作用，已被開發用于原位鑒定活細胞中的蛋白質相互作用。基于質譜的交聯肽段解析能夠提高互作蛋白鑒定的特異性、確定蛋白相互作用界面。然而，由于蛋白質樣品和質譜數據解析過程的復雜性，對蛋白質化學交聯后的交聯產物進行高通量鑒定具有挑戰性。在蛋白質樣品進行質譜分析前，對交聯肽段進行富集是提高鑒定效率的有效策略。在本研究中，研究人員開發了一種基于化學基團氟磺酸的化學交聯非天然氨基酸，即可富集的氟磺酸-L-酪氨酸（enrichable fluorosulfate-L-tyrosine,eFSY）。利用密碼子擴展技術可以在蛋白質中特定位置插入具有潛在生物反應性的非天然氨基酸eFSY，eFSY中氟磺酸通過基于鄰近觸發反應誘導的硫-氟交換 (SuFEx) 點擊反應與相互作用蛋白中的酪氨酸、組氨酸或賴氨酸發生共價交聯。eFSY攜帶的炔基基團可以通過銅催化疊氮化物-炔環加成(CuAAC)點擊化學反應鏈接生物素，隨后就能實現交聯肽段的富集，從而提升鑒定交聯肽段的效率。此外，該研究發現氟磺酸基團介導的交聯產物在質譜中的混合性碎裂規律，其與組氨酸及賴氨酸交聯產生的磺酸酰胺鍵會在質譜中發生斷裂，與酪氨酸交聯后形成的磺酸酰胺鍵卻不會斷裂。為更好地應用該規律，該研究進一步開發了交聯鑒定軟件AixUaa。AixUaa可同時兼容并區分碎裂與不可碎裂兩種模式，實現了交聯肽段及位點的精確匹配，提升了交聯肽段的鑒定數量。應用此流程，研究人員分別在大腸桿菌及哺乳動物活細胞中系統性地鑒定了硫氧還蛋白 1 （Trx1） 和硒蛋白 M （SELM）的直接相互作用蛋白組，驗證了該方法的有效性。總的來說，本研究開發的基于氟磺酸基團的可富集化學交聯非天然氨基酸eFSY及交聯鑒定軟件AixUaa顯著提升了在活細胞中鑒定相互作用蛋白中化學交聯肽段的效率，克服了以往化學交聯劑在鑒定蛋白質相互作用蛋白組的一些不足，有望應用于更廣泛的蛋白質相互作用研究。劉丹丹、丁文龍、程勁韜、韋秋實為本論文的共同第一作者，楊兵、唐士兵和劉超為共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、浙江省自然科學基金和廣州健康院自主部署基礎研究項目等項目的資助。論文鏈接圖1?新型含氟磺酸基團的可富集化學交聯劑eFSY研究蛋白質相互作用時，鑒定交聯肽段的流程圖（a），交聯肽段的碎裂規律（b）和交聯鑒定軟件AixUaa的開發流程（c）
文章討論了基于細菌生物被膜的新興工程活材料領域重要進展，并對該類材料的未來發展及挑戰應對提出新的觀點和思考。6月15日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所鐘超團隊在國際知名學術期刊Accounts of Materials Research上，在線發表了特邀綜述文章“Programmable Bacterial Biofilms as Engineered Living Materials”，并入選Accounts of Materials Research雜志內頁封面文章。文章上線截圖文章討論了基于細菌生物被膜的新興工程活材料領域重要進展，并對該類材料的未來發展及挑戰應對提出新的觀點和思考。為適應動蕩的生存環境，細菌等微生物通常會分泌基于蛋白纖維（如大腸桿菌curli纖維）或多糖（如醋酸桿菌的細菌纖維素）的胞外基質將其包裹，形成一種非游離狀態的細菌-胞外基質聚合體，稱為生物被膜。細菌生物被膜展現出的極高的穩定性、抗逆性以及組分功能的可編程性，在合成生物學與材料科學的交匯處，細菌生物被膜正被作為一種經濟便捷的設計平臺，創造能夠重現自然材料“生命”動態屬性的工程化活材料（ELMs）。目前開發的活性生物被膜材料在建筑、醫療、能源和環境等領域均展現出廣闊應用前景（圖1）。圖1 配圖入選Accounts of Materials Research雜志內頁封面（畫師：尹中川）在這篇文章中，作者們凝練了天然生物材料的6大活體動態特征：自生長、自組裝、自修復、環境適應、自我重塑以及可進化。以這些特征作為自然仿生程度的評價標準，目前開發的生物被膜活材料可劃分為三大類別：自組裝活材料、環境響應型活材料，以及活體復合材料（圖2）。自組裝活材料主要利用細菌所分泌的可自組裝的蛋白或多糖類胞外基質，通過基因改造其單體組分定制生物被膜的功能。比如將病毒粘附多肽C5與curli蛋白重組，編程設計的生物被膜具備了在水溶液中吸附并清除流感病毒的生物功能。環境響應型活材料是指在微生物遺傳物質中引入人工設計的傳感線路，從而賦予生物被膜材料動態響應外部環境變化的能力。例如編碼可感知血液或硫代硫酸鹽傳感線路的益生菌活材料可應用于在腸道精準定位炎癥病灶并主動發揮止血消炎作用。活體復合材料則是將基因改造的生物被膜與非活性或人工合成物質結合，融合生物被膜的活體特征和合成材料的優異特性。典型的應用包括雜合無機半導體顆粒的生物被膜用于光合固碳或產氫以及利用可生物礦化的工程生物被膜批量生產環保磚等可持續應用。圖2 基于細菌生物被膜的三類工程活材料：①自組裝活材料；②環境響應型活材料；③活體復合材料結構與功能從簡單到復雜，自組裝活材料、環境響應型活材料，以及活體復合材料三類材料的發展循序漸進、逐級過渡：自組裝活材料是基礎，其保留了生物被膜自生長、自組裝和自修復的活體特征；進一步基因傳感線路的整合，誕生的響應型活材料則具備感知與響應特定外部環境信號的能力；活體復合材料則是在前兩類材料基礎上，結合非活性功能成分，增強活材料的重塑性并拓寬材料的應用范圍。文章詳細介紹了這三類基于生物被膜的活材料，突出了它們各自的設計策略和重要應用。此外，針對基于生物被膜活材料的應用挑戰，文章對如何進一步提升材料性能以及如何促使活材料實現現實世界應用提出新的見解。中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所鐘超研究員與安柏霖副研究員為共同通訊作者，王艷怡副研究員及博士后張倩為共同第一作者。科研助理葛昌浩、劉雨竹，上海科技大學教授鄭宜君、博士后蔣曉宇、碩士研究生陳邵杰，以及哈佛大學Wyss研究所博后唐子杰等對本文撰寫也做出重要貢獻。該工作獲得了包括國家重點研發計劃、國家杰出青年自然科學基金、國家自然科學基金聯合項目、深圳市材料合成生物學重點實驗室等項目的支持。<!--!doctype-->
文章詳細探討了器官生物打印在再生醫學領域的最新進展，并對該領域的未來發展及面臨的挑戰提出了新的見解和思考。近日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所副研究員于寅團隊在國際知名學術期刊中國工程院院刊《Engineering》上發表了特邀綜述文章“Progress in Organ Bioprinting for Regenerative Medicine”。文章詳細探討了器官生物打印在再生醫學領域的最新進展，并對該領域的未來發展及面臨的挑戰提出了新的見解和思考。?https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.04.023?器官損傷或衰竭由于受傷、疾病和衰老而常常發生，人體在大多數組織或器官中的再生能力有限。器官移植是面對器官衰竭或嚴重組織損傷的重要醫療手段，但卻面臨著供體短缺和免疫排斥風險等重大挑戰。因此，創新的解決方案變得至關重要。在這種背景下，按需3D生物打印器官在組織工程和再生醫學領域展現出巨大潛力。圖1 3D打印實體器官示意圖。??器官生物打印是一種利用3D打印技術來制造生物組織和器官的創新方法。它通過將活細胞作為“墨水”進行打印，精確地將這些細胞組裝成具有功能性的三維結構。這項技術被寄予厚望，認為可以有效解決器官移植中的供體短缺問題，同時避免移植排斥反應和長時間等待帶來的困擾。?文章詳細介紹了器官生物打印技術的多方面進展，包括但不限于生物材料的發展、打印精度的提升以及功能性組織的成功構建。研究團隊指出，生物打印在小型組織如皮膚、軟骨、血管等的制造上已表現出良好的前景，這些成功案例為日后的復雜器官打印提供了寶貴的經驗和數據支持。?盡管取得了顯著的進展，器官生物打印技術在應用中依然面臨諸多挑戰。首先是生物材料的選擇和優化，如何找到既有良好生物相容性又能承受打印工藝的材料是目前的難點之一。其次，打印精度的進一步提高也是一個重要問題，特別是在構建復雜的微結構和血管網絡方面。此外，如何確保打印出的組織和器官能夠在體內正常發揮功能，仍需要大量的實驗和測試。文章接著討論了心臟、肝臟、腎臟和胰腺等實體器官生物打印的最新進展，強調了血管化和細胞整合的重要性。最后，文章對器官生物打印在臨床轉化和大規模生產方面面臨的主要挑戰進行了深入探討，并提出了未來研究方向。?文章進一步強調了多學科合作在這一領域中的關鍵作用。器官生物打印不僅僅是工程技術的突破，還涉及材料科學、生物學、醫學等多個學科的密切協作。研究團隊呼吁更多的科研機構和企業加入這一行列，共同推動技術朝著臨床應用方向發展。?展望未來，器官生物打印將在再生醫學、個性化治療以及藥物篩選等多個領域展現出廣闊的應用前景。例如，工程化的生物打印器官不僅可以精確模擬器官的解剖結構，還具備功能性，為各種研究提供了重要平臺。文章提出了如何進一步提高材料性能和如何促使這些工程化器官在實際應用中實現廣泛應用的新見解。這些新見解將有助于解決當前器官短缺和移植排斥等重大醫療挑戰，推動再生醫學領域的發展。?圖2. 生物打印的組織和器官的臨床轉化路徑和倫理學考量。?中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所副研究員于寅與副研究員陳飛，賓夕法尼亞州立大學教授Ibrahim T. Ozbolat為本文的共同通訊作者，研究助理王象以及張迪為共同第一作者，技術員賴嘉琪、鄧國滔，賓夕法尼亞州立大學Yogendra?Pratap Singh和Miji?Yeo等對本文撰寫也做出重要貢獻。工作獲得了包括國家自然科學基金面上項目、深圳市科技重大專項、深圳市材料合成生物學重點實驗室等項目的支持。<!--!doctype-->
